Inzulintörténet II.

Az állatok levágását követően a hasnyálmirigyet azonnal lefagyasztották. Darabolás után savanyú közegben alkoholos kivonatot készítettek. Ezt semlegesítették, és eltávolították a kicsapódó fehérjéket, az alkoholt és a zsírnemű anyagokat. Végül semleges közegben konyhasó (NaCl) hozzáadásával az inzulin kicsapódott. Az így nyert készítmény 80-90 százalék kristályos inzulint tartalmazott, ez a klasszikus „gyors” hatású inzulin. A mindennapi gyógyításban jól alkalmazható kristályos inzulint először Abel állított elő 1926-ban. A huszas-harmincas években kidolgozták az inzulinadás módszerét. A készítményt bőr alá (subcutan) adagolták főétkezések előtt. Sajnos ez az adagolási mód nem olyan, mint ahogy a szervezetben – természetes módon – jut a vérbe az inzulin, de mindmáig nincs jobb.

Az eltérés lényege, hogy a hasnyálmirigyben termelődött inzulin a vérbe kerülve előbb átfolyik a májon, és ott közel a fele megkötődik. A bőr alá adagolt inzulin viszont előbb a szövetekbe jut A kezelés hatását a vizeletcukor mérésével ellenőrizték. Abban az időben a vércukor mérése még nagyon nehézkes és költséges volt. Rájöttek arra is, hogy a különböző testtájakról másként szívódik fel az inzulin. Érdekes, hogy próbálkoztak az inzulin felhasználásával egyéb betegségek esetén is. Például az éhségérzetet okozó hatás miatt leromlott állapotú betegeknél „hízókúrára” alkalmazták az inzulinkezelést. Megfigyelték, hogy a súlyos mellékhatásként jelentkező vércukoresés eszméletvesztést okozhat. Ezért megkísérelték a tudathasadásos betegeket inzulin-túladagolással, „inzulinsokkal” kezelni. Ezek a gyógyító eljárások nem váltak be, és régen kimentek a divatból.

Az inzulinkészítmények hatáserősségét a felfedezés után egységben adták meg, s ez mindmáig így van. Először a biológiai hatása alapján határozták meg az egység fogalmát, éhező nyulakban a vércukorcsökkenést mérték. A későbbiekben kémiai módszerekkel a készítmények nitrogén tartalmát mérték. A napjainkban is alkalmazott, nagyon pontos immunmeghatározást 1959-ben fejlesztették ki. Egy nemzetközi egység (NE) világszerte 36 mikrogramm inzulinnak felel meg.

Hagedorn 1936-ban fejlesztette ki az első tartós hatású inzulint (Zink-Protamin Insulin). Kristályos inzulint lazac spermiumból kivont fehérjével (protamin) és cinkkel kevert össze, ezzel sikerült elérnie a felszívódás elhúzódását és a tartósabb hatást.

Ugyancsak ő állította elő 1946-ban az első semleges vegyhatású, stabil tartós hatású inzulinkészítményt (NPH = Neutralis Protamin Hagedorn). 1951-ben alkották meg a „lente” inzulinokat. A harmincas évek végétől tehát a tartós hatású inzulinok bevezetésétől egyértelmű törekvés volt az injekciók számának csökkentése. Sajnos a korábbi, étkezések előtt adott gyors hatású inzulinok helyett a napi egy vagy kétszeri adagolás vált általánossá. Merev kezelési sémákat alkalmaztak. Hosszú távra igyekeztek „beállítani” a vércukrot, feleslegessé téve a szorosabb ellenőrzést és az inzulinadag gyakoribb módosítását. Ez a hetvenes évekig uralkodó elv a gyakorlatban nem vált be, ma már egyértelműen túlhaladottnak tekintett.

Három évtizeden át használták a szarvasmarha-inzulint, amikor 1953-ban sikerült Sangernek meghatároznia az aminósavak pontos összetételét és sorrendjét. Az A-lánc 21, a B-lánc 30 aminósavat tartalmaz, és a láncokat két „kénhíd” (diszulfid) köti össze. 1960-ban sikerült az emberi (humán) inzulin aminósav-sorrendjének, majd pedig pontos térbeli szerkezetének feltérképezése. Kiderült, hogy a sertésinzulin csupán egyetlen, a marha-inzulin pedig 3 aminósavban tér el az emberétől. A későbbiekben megtalálták a humán inzulin génjét, ami a 11. kromoszómán van. 1967-ben felfedezték, hogy az inzulin a hasnyálmirigy béta-sejtjeiben, a 85 aminósavból álló proinzulinból keletkezik, miután lehasad belőle az úgynevezett C-peptid. A C-peptid mérése inzulinkezelés esetén is lehetőséget ad a saját inzulintermelés meghatározására. A hetvenes évektől kiterjedt kutatás indult az inzulin sejtszintű hatásainak tisztázására.

Gázkromatográfiás eljárás segítségével 1973-tól lehetővé vált a nagyfokban tisztított MC (monocomponens) állati inzulinok előállítása. Az igazi robbanást a nyolcvanas évek hozták.

Az évtized elejéig az inzulint szarvasmarha vagy sertés hasnyálmirigyéből vonták ki. Egy átlagos (40 egység/nap) inzulinkezelésre szoruló cukorbeteg 20 év alatt hozzávetőlegesen 4000 sertés vagy 600 szavasmarha hasnyálmirigyét  „használta” el. Az emberi inzulinnal azonos humán inzulin előállítása először szintetikus úton történt a nyolcvanas évek elején. A sertésinzulinban kicserélték azt az egyetlen aminósavat, amely különbözött az emberétől. Azonban ez a módszer  nem vált be, mivel növelte az állati hasnyálmirigyszükségletet,  ugyanis a gyártás során nagyobb lett a veszteség.

1987-ben az emberi vastagbélben normálisan is jelenlevő escherichia coli baktériumba beültetett emberi inzulin gén segítségével előállított „humán” inzulin került a  gyógyszerpiacra. 1991-től közönséges sütőélesztőbe bejuttatott szintetikus DNS segítségével is gyártanak inzulint. Napjainkra a géntechnológiával  előállított készítmények teljesen kiszorították az állati inzulinokat. Magyarországon 1996-ban fejeződött be a cukorbetegek átállítása humán inzulinokra.

A hagyományos „gyors hatású” inzulin beadása után fél órát kell várni az étkezéssel. A bőr alá adott inzulin felszívódása ugyanis késik, mert a beadás helyén az inzulinmolekulák hatosával, hexamerré kapcsolódnak össze. Kiderült, hogy ezért az inzulin B-lánc a felelős. Rövidesen előállították az úgynevezett „ inzulin analógok” készítményeket. Ezek első forgalomba került képviselője a liszpro inzulin, amely  annyiban különbözik a hagyományos emberi inzulintól, hogy a B-láncon két aminósavat, a lizint és a prolint felcserélték. A módosítással elérték, hogy a liszpro inzulin  azonnal felszívódik a beadás helyéről, mivel molekulái nem kapcsolódnak egymáshoz. A liszpro inzulin a humán inzulinnal azonos biológiai hatás mellett lehetővé teszi a beadást követő azonnali étkezést. A gyors hatású inzulin analógot hamarosan követték az „elhúzódó hatású” készítmények, amelyek még rugalmasabbá és változatosabbá tehetik a kezelést.

A beadás segédeszközei sokat és gyorsan fejlődtek az utóbbi időben. Először megjelentek a tűvel egybeépített, „holttér nélküli” fecskendők, majd feltalálták az inzulinadagoló „tollat”, a PEN-t. A  PEN-ben több napra elegendő inzulin van, így nagyobb szabadságot biztosít a betegnek, hiszen nem kell az inzulinfelszívással sem bajlódnia. Ily módon az adagolás is pontosabbá vált.  Az ampullás inzulinkészítmények jelenleg minden cukorbeteg számára ingyenesek, a PEN-be való patronok azonban csak azoknak, akik naponta kettőnél több injekcióra vannak beállítva. Az egyszer használatos PEN-ek azonban nem tb-támogatottak. A sokak által várt beültethető inzulinpumpa, amely  visszérbe (intravénásan), vagy a hashártyaűrbe (intraperitoneálisan) adagolja az inzulint, hazánkban még nem elérhető, külföldön is csak kísérleti jelleggel, és szűk körben alkalmazott lehetőség. Amióta az inzulint alkalmazzuk, – a sürgősségi állapotokat kivéve – mindig a bőr alá (subcutan) adagoljuk.

A tűszúrás kiváltására más inzulin-beviteli módok keresése világszerte folyik, de mindeddig nem sikerült megnyugtatóan megoldani a nehéz problémát. Például a szájon át történő bevitel legnagyobb akadálya, hogy az emésztőenzimek az 51 aminósavból álló inzulint lebontják. A betegek érthető okokból nagy figyelemmel kísérik a legkülönbözőbb próbálkozásokat, de tudomásul kell venni, hogy a tablettákról, tapaszokról és egyéb alkalmasnak beállított inzulin beviteli módokról szóló újsághírek legjobb esetben is csak kísérletekről tudósítanak.